越來越多的證據支持，輸入的MSCs發揮修復損傷組織器官的治療作用不在于分化替代，而是在于MSCs通過分泌多種細胞因子，通過細胞因子來執行修復能力。
MSC基于強大的增殖分化能力、免疫調節功能以及通過旁分泌作用修復損傷的組織器官，對多種器官損傷性疾病均有不錯的治療效果，而且臨床應用的安全性非常好。決定MSC臨床療效的因素之一，就是機體微環境對間充質干細胞的影響。
MSC通過分泌細胞因子發揮治療作用
機體內廣泛存在MSC，分布于基質中和血管周，甚至曾被認為MSC屬于周細胞（pericyte）。越來越多的證據支持輸入的MSC發揮修復損傷的組織器官的治療作用不在于分化為組織特異性的功能細胞，而是在于MSC通過分泌多種細胞因子，通過細胞因子來執行修復能力。
比如，患者自體MSC的生長因子和細胞因子分泌數量和種類減少，導致自體MSC抗纖維化、消炎能力和促進血管新生能力受到損傷。而自體MSC這些功能的損傷，最直接的后果就是自體MSC治療常常無法取得有效的治療效果。又比如，MSC于小鼠心室內注射，竟然能神奇地顯著提高腦脊髓液中神經生長因子（NGF）的濃度，而且至少維持7周的時間，有效地改善大腦創傷所損傷的中樞神經系統功能。
1 缺血缺氧微環境有利于MSC
局部注射MSC能明顯改善大鼠大腦缺血區的血供，減少缺血性中風后的腦損傷面積，改善腦神經的功能，經過MSC治療后，局部腦損傷組織的生長因子（VEGF和bFGF）表達增多，促進血管的新生。創傷性腦組織和缺血區大腦組織制備的提取液能促進MSC多種神經營養性生長因子的表達，包括bFGF、IGF-1、VEGF-A、NGF、BDNF、EGF、HGF等，直接證明了大腦損傷微環境能激活移植的MSC分泌更多的治療性細胞因子。
2 炎癥微環境對MSC弊大于利
炎癥因子（TNF-α和IL-1β）能促進MSC分泌細胞因子（IL-1A、RANTES、G-CSF），然而，抗炎因子（IL-10）卻不能促進MSC分泌細胞因子；損傷的脊髓組織提取液明顯促進MSC分泌VEGF，而且隨著時間延長，分泌量逐漸增多，但是正常的脊髓組織提取液并沒有促進效果[17]。這些結果意味著在脊髓損傷的急性期給與MSC治療，可能會得到更好的臨床治療效果。
另一方面，IFN-γ協同TNF-α，誘導MSC的凋亡，亦會誘導MSC發生細胞自噬，尚會通過誘導MSC表達BECN1/Beclin1來誘導MSC出現自噬；敲除Becn1基因的MSC抑制自噬行為，提高了MSC治療實驗性自身免疫性腦脊髓炎的療效。炎癥因子IL-2激活的NK細胞和CD3/CD28激活的T細胞均能誘導MSC通過Fas/FasL途徑凋亡。動物實驗證明了CD4+T細胞分泌的IFN-γ，增強了CD4+T細胞和巨噬細胞分泌高濃度的TNF-α誘導MSC的凋亡，進而抑制了MSC促進骨愈合的效果。
炎癥環境還能提高MSC的HLA-DR（MHC II類抗原）抗原的表達，增強了MSC的免疫原性，被免疫細胞所識別，加速了MSC的清除。肝衰竭體內過激炎癥反應的環境抑制了MSC的活性，限制其移植治療急性肝衰竭的療效；相反，較低的體內炎癥環境有益于MSC定植、存活和肝細胞再生。由于人體炎癥環境持續時間長，進入人體的MSC被炎癥因子損傷，并導致MSC被人體清除過快，這就解釋了為什么動物實驗顯示MSC治療急性肝衰竭有一定的前景，但是MSC治療肝衰竭臨床研究的效果卻并不理想。
因此，應用MSC治療疾病的時候，需要充分考慮到患者機體的微環境對MSC的影響。如何提高MSC的臨床治療效果，將是一個很重要的研究方向。